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妇科癌症基因检测:谈卵巢癌很重要的问题

无创基因检测2020-07-01无创基因检测 192

在所有妇科恶性肿瘤中,卵巢癌的致死率是最高的。全世界每年约有20万例卵巢癌新病患,其中12.5万人面临死亡的风险。根据美国统计,约每80位女性在终其一生中,就会有一位女性会得到卵巢癌。而在台湾,则每年约有1100位卵巢癌新病患,其中约650例会面临死亡风险。


根据国民健康署的资料,1990年全台湾的新个案为334例,1995年为514例,2000年为791例,2005年为935例,2010年则为1113例。可以看出台湾的卵巢癌发生率持续在上升中。卵巢癌目前被认为与女性的排卵具有相关性。排卵次数愈多,则卵巢癌风险愈高。生育愈多胎的妇女,由于卵巢有较多时间休息,则患有卵巢癌的机会愈低。


而根据国外统计,平均每位女性终身罹患卵巢癌的机率为1.4%。但是如果其有一位一等亲罹患卵巢癌,则该女性罹患卵巢癌的机率增为5%;如果其有二位一等亲罹患卵巢癌,则该女性罹患卵巢癌的机率则增为7% 。(注一)


随着基因检测技术的进步,近年发现到其实约25%的卵巢癌与遗传性基因功能异常有相关性,高于传统认为的10%(注二)


遗传性卵巢癌常见有三大种类:第一是遗传性乳癌暨卵巢癌症候群(Hereditary breast and ovarian cancer syndrome),而第二是林奇氏症候群(Lynch syndrome , 遗传性非息肉症大肠直肠癌),第三则是属于少数基因病变。以下分别详述:


一·遗传性乳癌暨卵巢癌症候群(Hereditary breast and ovarian cancer syndrome)


此疾病主要归因肿瘤抑制基因BRCA1/BRCA2 的功能异常。正常人口中约有0.1∼0.2% 带有BRCA1/BRCA2 异常,但是卵巢癌患者中有高达15%左右呈现BRCA1/BRCA2 基因异常。研究显示也显示若BRCA1 异常,则终生罹患卵巢癌机率为40% ; 而若BRCA2 异常,则终生罹患卵巢癌机率为20%。注三)


因为BRCA1/BRCA2 异常所发生的卵巢癌与一般散在性卵巢癌(也就是与遗传没有相关)的特征不一样。与BRCA1/BRCA2 异常相关的卵巢癌较易发生于年轻女性(比散在性卵巢癌约年轻5∼10岁),病理型态偏向上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer),尤其是浆液性病理形态( serous subtype)。此外这类癌细胞一般分化程度也必较差,p53染色一般是正常的。(注四)


但是令人惊讶的是BRCA1/BRCA2 异常所发生的卵巢癌,存活率要比散在性卵巢癌较好:就5年存活率而言,BRCA1 异常的存活率52%,BRCA2 异常的存活率44% ,相对的在散在性卵巢癌却只有36%。


如果有人被检测出BRCA1/BRCA2 阳性,那她下一步如何做选择?美国国家网路癌症协会(NCCN)为这类民众做以下建议:


当介于35∼40岁之间,而且生育计划已经完成(已经生下想要生的小孩数目),则接受预防性双侧输卵管卵巢切除(risk-reducing bilateral salpingo-oophoectomy,简称RRSO)。RRSO 显示可以减少卵巢癌90%发生的风险,也可以减少乳癌50%的发生风险。(见附注二,三)。


如果不想接受手术:则自30岁开始,每6个月接受CA125 以及阴道超音波检查。


由于BRCA1/BRCA2 基因检测阳性的女性,约有5∼10%的机会已经在卵巢或是输卵管存在有显微肿瘤(occult tumor),因此建议接受手术会是比较安全的选择。


至于哪些人适合接受BRCA1/BRCA2 基因检测?这是很重要的问题,美国国家网路癌症协会(NCCN)也建议:有以下情况,应接受BRCA1/BRCA2 基因检测:


女性本身罹患乳癌(年龄小于50岁),而且其一等亲、二等亲,或三等亲有一位以上也罹患卵巢癌。则该女性应该接受基因检测。


女性本身罹患乳癌(不限年龄),而且其一等亲、二等亲,或三等亲有两位以上也罹患卵巢癌。则该女性应该接受基因检测。


女性本身罹患卵巢癌、输卵管癌,或腹膜癌时。则病患本身应该接受基因检测。


女性本身罹患胰脏癌,而且其一等亲、二等亲,或三等亲有两位以上也罹患卵巢癌/乳癌/胰脏癌。


健康女性,但是其一等亲或是二等亲有符合上述1∼4项时。则该女性应该接受基因检测。


二·林奇氏症候群(Lynch syndrome,遗传性非息肉症大肠直肠癌)


大约2∼4%的卵巢癌与林奇氏症候群具有相关性。此症候群为体染色体显性遗传,特征为终生罹癌风险高:大肠直肠癌(机率30∼70%),子宫癌(28∼60%),胃癌(6∼9%),膀胱癌(3∼ 8%),中枢神经肿瘤(4%),胆道癌(1%),皮肤癌(1∼9%)。


林奇氏症候群致病主因为体内负责DNA配对错误修复的基因(Germline mismatch-repair gene,包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)出现殖源异常(germline mutation)所导致。以上四种基因异常所造成林奇氏症候群的比例依次为36%、38%、14%、15%。此外EPCAM 基因功能异常,会导致MSH2 异常,是造成发生林奇氏症候群的少数原因。


目前林奇氏症候群的诊断是根据Amsterdam 标准,请参阅下表:


Amsterdam I


1. 家族内有三人被诊断有大肠直肠癌,其中两人互为一等亲


2. 连续两个世代有大肠直肠癌


3. 患者至少有一人年龄< 50 岁


4. 排除家族性结直肠瘜肉综合症(Familial adematous polyposis FAP)诊断


Amsterdam II


1. 家族内有三人被诊断有林奇氏症候群相关癌(大肠直肠癌、子宫癌、小肠癌、膀胱癌、肾脏癌),其中两人互为一等亲


2. 连续两个世代有发生癌症


3. 患者至少有一人年龄< 50 岁


4.排除家族性结直肠瘜肉综合症(Familial adematous polyposis FAP)诊断


林奇氏症侯群家族如果患有卵巢癌,则病理型态几乎都是上皮性卵巢癌,并且21.5%机会同时患有子宫癌。


林奇氏症候群目前有以下诊断方向


1.肿瘤基因检查:通常怀疑病患为林奇氏症候群时,建议先作肿瘤检查。卵巢癌约有12.5%的机会属于高频率微星体不稳定(High-frequency microsatellite instability)(见附注五)。


A.肿瘤微星体不稳定检查(Microsatellite testing),多半利用Capillary electrophoresis 方式诊断。


B.免疫染色(IHC)


2.殖源基因检查(Germline testing)


A.基因定序


目前对于林奇氏症候群的女性而言,为了预防卵巢癌的发生,美国国家网路癌症协会(NCCN)建议女性可以考虑接受预防性的子宫合并双侧卵巢切除。(注六)


三·少数基因病变


RAD51C 以及RAD51D 这两种基因曾经在乳癌或卵巢癌的家族中,BRCA1/BRCA2 检测阴性,被发现到此两种基因出现功能异常。但是RAD51C 基因异常率仅有2.9%,而RAD51D 则仅有0.9%,因此两种基因仅有在BRCA1/BRCA2 功能正常时,才考虑作此两种基因检查。


结论


遗传性卵巢癌传统上被认为仅与BRCA1/BRCA2 有相关性,但是随着基因逐步解码,林奇氏症候群的负责DNA配对错误修复的基因(MMR gene)功能异常,或是RAD51C/D 基因异常,也都发现与遗传性卵巢癌有相关性。


总之,卵巢癌约有25%与遗传相关,目前建议卵巢癌病患本身,或是病患的一等亲或是二等亲,应该考虑接受基因检测。另外女性本身若本身罹患乳癌(且年龄小于50岁),而且其一等亲、二等亲,或三等亲有一位以上也罹患卵巢癌时,则该女性也应该考虑接受基因检测。


台湾目前在BRCA 基因检测,已经建构非常完整的检测平台。


病患或是家属仅须接受抽血(约10cc),经过3∼4周后,报告即可发出。目前就卵巢癌而言,已经有不少病患接受过BRCA 基因检测,提供给病患重要的生物资讯信息。此项检测也适用于乳癌病患。


附注:


1. Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG: Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy?Obstet Gynecol 80:700-7, 1992


2. Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al: Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 108:18032-7, 2011


3. Chen S, Parmigiani G: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 25:1329-33, 2007


4. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al: Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 307:382-90, 2012


5. Watson P, Butzow R, Lynch HT, et al: The clinical features of ovarian cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol 82:223-8, 2001


6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines\).Colorectal Cancer Screening. Version 1.2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colorectal_screening.pdf.


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